2019年9月19日，思路迪醫藥參與第22屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年CSCO學術年會，並由日本國立腫瘤研究所中央醫院Toshio Shimizu教授口頭報導了思路迪醫藥皮下注射抗PD- L1單域抗體Envafolimab (KN035)在日本晚期實體瘤患者中的1期臨床試驗（NCT03248843）階段性數據，具體展示信息如下：

口頭報導

論文題目：Phase I Study of Envafolimab (KN035), the First Subcutaneously Administered, Novel Fusion Anti-PD-L1 Antibody in Japanese Patients with Advanced Solid Tumors

講者：Toshio Shimizu, M.D., PhD.

時間：2019年9月19日（16:25-16:35）

地點：抗腫瘤藥物安全管理專場Session 3 2層 國宴3廳 廈門國際會議中心

以下為本次數據發布的詳細信息：

研究背景

Envafolimab (KN035)是我國自主研發，全球首個人源化抗PD-L1單域抗體和人IgG1 Fc的新型融合蛋白，與目前已經上市和在研的PD-1/PD-L1抗體相比有明顯的差異化的優勢。 Envafolimab具有可皮下注射、室溫下穩定、腫瘤穿透速度快等優點，從而提高腫瘤患者用藥依從性，改善患者生活質量，符合未來將腫瘤作為慢性病長期管理的趨勢。目前為止，Envafolimab在美國、日本和中國同步I期臨床試驗進展順利，在多線治療失敗的實體瘤患者中表現出良好的安全性及初步療效。

本次CSCO會議上，我們公佈的是一項在日本開展的針對晚期實體瘤患者的I期、開放性的劑量遞增和劑量擴展研究，旨在評估Envafolimab的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）特徵和初步抗腫瘤療效。

研究方案及數據概述

該項研究為評估皮下注射Envafolimab單藥治療日本晚期實體瘤患者安全性、耐受性、藥代動力學特徵和初步療效的劑量遞增和劑量擴展I期臨床研究。主要納入標準為經組織學或細胞學確認的晚期實體瘤、經標準治療失敗或不可耐受、不適合手術及局部治療、ECOG 0-1分、有足夠的造血和器官功能。

劑量遞增階段設計為傳統“3+3”劑量爬坡試驗，給藥劑量分別為1.0, 2.5, 5.0 mg/kg，每週一次(QW)，皮下注射，劑量限制性毒性（DLT）觀察期在第一周期（首次給藥後28天內），劑量爬坡將持續到出現最大耐受劑量（MTD），並確定後期臨床試驗推薦劑量。劑量擴展階段分為2.5, 5.0 mg/kg，每兩週一次(Q2W)，以及300mg 固定劑量，每四周一次(Q4W)，皮下注射，將進一步在局部晚期或轉移性實體瘤患者中探索安全性、PK和初步療效。 300 mg 固定劑量組正在入組，暫無結果。

首例受試者於2017年10月16日接受首次給藥，截至2019年5月5日，該試驗共入組26例晚期實體瘤患者（劑量遞增階段10例，劑量擴展階段16例），包括4例膽道癌、3例軟組織肉瘤、2例尿路上皮癌、2例卵巢癌、2例結腸癌、2例胰腺癌和11例其它晚期實體瘤患者。患者中位年齡59歲，男性佔42.3%，接受過二線及以上治療的患者佔88.5%。至數據截止日期，有23例患者已退出研究（21例因疾病進展退出），有3例仍在繼續用藥。試驗使用實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST v1.1）評價臨床療效，每12週評價一次，共12例患者接受過至少一次的基線後腫瘤療效評價。

研究結果

安全性結果

各劑量組均未觀察到劑量限制性毒性，且未達到最大耐受劑量。

不論與藥物的相關性和嚴重程度，最常見的不良事件有：發熱（19.2%）、淋巴細胞計數降低（15.4%）、皮膚瘙癢（15.4%）、皮疹（15.4%）、頭痛（15.4%） 、嘔吐（11.5%）。被認為與研究藥物相關的最常見不良事件有：發熱（11.5%）、皮膚瘙癢（11.5%）和皮疹（11.5%），均為1-2級。沒有患者發生5級藥物相關不良事件。有1例5.0 mg/kg Q2W劑量組患者發生3級藥物相關嚴重不良事件（腦梗塞，可能相關）；1例2.5 mg/kg Q2W劑量組患者發生2級藥物相關嚴重不良事件（皮疹，已緩解），經研究者判斷為免疫介導的不良反應。

總體上，從目前日本1期的安全性數據看，Envafolimab的安全性可控。

初步有效性結果

截至2019年5月5日，在12例接受療效評估的患者中（如下圖，瀑布圖中共11例，有1例基線時無靶病灶），4例患者觀察到最佳療效為部分緩解（PR ），其中3例（25.0%）經過療效確認，所有PR患者包括1例食管癌、1例卵巢癌均來自5.0mg/kg Q2W劑量組，食管癌疾病進展時間（TTP）44.4週、緩解持續時間（DOR）32.7週，卵巢癌腫瘤響應時間（TTR）24.6週，因不良事件退出研究；1例尿路上皮癌來自1.0 mg/kg QW劑量組，TTP 53.1週、DOR 41.9週；1例肝外膽管癌（未經療效確認）來自5.0 mg/kg QW劑量組，TTP 16.3週、DOR 5.1週。這4例PR，除上述卵巢癌患者外，均在用藥後12週第一次療效評估時出現了明顯的腫瘤退縮。

5例（41.7%）患者觀察到最佳療效為疾病穩定（SD），包括1例尿路上皮癌來自1.0 mg/kg QW劑量組（基線時無靶病灶，研究者評價最佳療效為SD） ，已完成19個週期的治療，至數據截止日期，該患者仍在接受治療；1例闌尾癌來自2.5 mg/kg QW劑量組，1例卵巢癌來自2.5 mg/kg Q2W劑量組，1例神經內分泌腫瘤、1例來源不明惡性腫瘤均來自5.0 mg/kg Q2W劑量組，這4例患者SD中位持續時間為11.5週。

本研究的受試者多數都經過了2線及以上治療，治療選擇很少，預後較差，在這些未經生物標記物選擇的晚期實體瘤患者中，給予Envafolimab單藥治療，在療效可評估人群的總體客觀緩解率（ORR）為25.0%，疾病控制率（DCR）達到66.7%，顯示了較好的臨床療效，在部分患者中看到了對治療產生了持久的高反應性，表明Envafolimab可能提供了一種新的、有前景的治療選擇。

藥代動力學特徵

初步PK分析表明（如下圖），Envafolimab有很好的穩定性，半衰期較長，支持後續臨床試驗採用較少頻次的給藥方案。不管是QW還是Q2W給藥方案，Envafolimab的體內暴露量與劑量表現出了良好的相關性，隨劑量的增加而增大。

左：劑量遞增階段患者單次QW給藥後血清中KN035的平均藥物濃度-線性時間曲線圖（Mean+SD）

右：劑量擴展階段患者單次Q2W給藥後血清中KN035的平均藥物濃度-線性時間曲線圖（Mean+SD）

結論

Envafolimab單藥在治療日本多種晚期實體瘤患者中安全性及耐受性良好，在所有劑量水平下均未觀察到DLT，未達到MTD，表現出令人期待的抗腫瘤活性和持續緩解。基於每2周用藥的PK數據，目前正在評估每4週固定劑量給藥這種較少頻率的給藥方案。

總體來看，Envafolimab (KN035)作為全球首個皮下注射抗PD-L1單域抗體，安全性及初步療效與其他公司靜脈給藥的同類產品結果一致，藥效強，維持時間長，臨床使用方便。鑑於理想的I期數據，Envafolimab目前正在國內開展一項MSI-H實體瘤Ⅱ期和一項膽道癌Ⅲ期的註冊性臨床研究。